全身疼痛反复出现，小心甲状腺功能减退症

一、甲状腺解剖

甲状腺分左右两叶，位于甲状软骨下方气管两旁，中间以峡部连接。峡部有时向上伸出一椎体叶，可与舌骨相连。

甲状腺由两层被膜包裹；内层被膜为甲状腺固有膜、很薄，与甲状腺紧密相连，外层被膜又称甲状腺外科被膜，较厚，与内层被膜借疏松的纤维组织联接。

两层被膜间的间隙甚狭，在此间隙内有动脉、静脉及甲状旁腺。手术分离甲状腺时，应在此两层被膜之间进行。

甲状腺借外层被膜固定于气管和环状软骨上；又借左、右两叶上极内侧的悬韧带悬吊于环状软骨上。

因此，在做吞咽动作时，甲状腺亦随之上、下移动。

甲状腺的功能是确保体内的细胞正常工作，通过激素来发送信息到每一个细胞。

甲状腺的作用包括：

甲状腺功能减退症概述

甲状腺功能减退症（简称“甲减”）导致的疼痛是甲减的特殊临床表现之一，属于神经病理性疼痛，多发于女性及老年人群，累及肌肉、关节、头部等多个部位，严重影响病人的生活质量。

甲减是由于甲状腺功能降低或其他原因导致的；甲减是甲状腺激素 (TH) 合成分泌减少的代谢性疾病。

甲减常由药物过度治疗、手术损伤及自身免疫病等因素引起，疾病初期多以体温降低 (35℃～36℃) 和精神轻度萎靡为主要症状。

近年来，甲减病人出现的非典型临床表现包括疼痛、焦虑、抑郁及睡眠障碍等已愈发引起研究人员的广泛关注。

其中，甲减性疼痛最为常见，表现为肌肉关节痛、四肢疼痛及头痛等。甲减患病时间愈长，其疼痛感受则愈剧烈，而甲减疼痛的慢性化更为病人带来极大的身心困扰和经济负担。

伴随人口老龄化进程，甲减性疼痛的发生率逐年攀升，为30%～80%，且临床缺乏有针对性的治疗方案。

甲减性疼痛的发生机制：

• 外周及中枢神经系统结构和功能的改变
• 神经递质分泌紊乱
• 代谢性因素等

三、甲减致痛机制

甲状腺激素不足对周围神经系统及中枢神经系统的结构及功能均会产生明显影响。

1. 解剖结构改变

1.1 周围神经系统

甲减可导致弥漫性外周感觉与运动神经病变，其中最常累及肢体远端神经纤维。

另有研究发现，髓鞘脱失是导致肢体感觉障碍及手-袜套样感觉缺失的重要原因，这与甲减状态下的树突-轴突相关基因 Srg-1 表达障碍有关。

1.2 中枢神经系统

甲状腺激素水平下降可能导致脑内灰质结构的重塑。

甲减病人磁共振成像检查结果显示：与健康受试者相比，甲减病人相关大脑皮质，如额上/下回、中央前/后回、枕下回以及颞上回等部位，灰质体积显著缩小。

此外，研究人员还在甲减大鼠模型中发现了丘脑-皮质的神经元轴突密度显著降低，以及由于轴突脱髓鞘所导致的大脑半球间胼胝体连接和白质体积缩小现象。

上述大脑结构（尤其是痛觉调控相关脑区，如大脑皮质、丘脑）所发生的改变，会严重影响高位中枢对伤害性信息的处理、加工及整合功能。

2. 分子机制

2.1 神经生长因子

甲状腺激素通过调节大脑中众多神经生长因子 (NGF)基因的表达影响中枢神经系统的生长发育，对感觉神经的形成及痛觉的传导调控过程起重要作用。

大脑中的神经生长因子

• 髓鞘碱性蛋白 (MBP)
• 2',3'-环腺苷酸-3'-磷酸二酯酶 (CNPase)
• 髓鞘相关糖蛋白 (MAG)
• 蛋白脂质蛋白 (PLP)
• 脑源性神经生长因子( BDNF)

研究显示，甲状腺激素供给不足可延迟大脑皮质的少突胶质细胞中MBP、MAG 及 CNPase 等特定髓鞘基因的转录，减少 BDNF、PLP 和髓鞘相关少突胶质细胞碱性蛋白数量，干扰神经纤维髓鞘的形成，致使神经冲动的传导出现异常。

2.2 炎性因子

白介素-6 (IL-6) 与肿瘤坏死因子 α (TNF-α) 是与痛觉过敏关系密切的炎性细胞因子，其可作用于谷氨酸受体，激活神经元兴奋性，神经元持续异常放电，导致伤害性反应增强。

Zirak 等在甲减大鼠的c中观察到 IL-6 和 TNF-α表达均显著上调。IL-6 和 TNF-α 的表达增多能诱导免疫细胞的积聚和激活，导致神经炎症的发生，诱导痛觉过敏。

2.3 致痛物质

一氧化氮及一氧化氮合酶 (NOS) 对脊髓水平的伤害性反应敏化起重要作用。研究显示，先天性甲减影响脊髓背角浅层 (I-II) NOS 的发育表达。

与正常幼鼠相比，甲减幼鼠的脊髓背角 Laminae I-II 层 NADPH-d 反应细胞和 NOS-ir 细胞显著减少，可能导致伤害性感觉信息加工通路出现功能受损，介导增强的疼痛相关行为反应。

2.4 神经递质

研究显示，甲减大鼠的大脑皮质、小脑、纹状体及延髓等脑区的单胺类神经递质水平下降，尤以去甲肾上腺素 (NE) 及5-羟色胺(5-HT) 浓度的降低最为显著。

5-HT浓度降低会再次抑制BDNF的表达，从而加重疼痛 。

此外，TH 还可通过抑制神经元特异性 K+/Cl-协同转运蛋白 KCC2 的表达来阻碍 γ-氨基丁酸 (GABA) 能纤维的发育和成熟过程。

GABA 水平降低，能减弱其对感觉神经活动的抑制作用，进一步诱发痛敏。

2.5 细胞内信号转导

NGF 相关的酪氨酸激酶A (TrkA) /P75 神经营养因子受体 (P75NTR) 信号通路在神经系发育过程中起关键作用。

相关研究发现，甲减大鼠初级躯体感觉皮质 (S1) 细胞（主要是神经元）凋亡增多，这些凋亡细胞主要分布于皮质 I-III 层。

这是由于TH 水平下降后NGF 与 TrkA/P75NTR 结合激活下游区的传导通路。

比如，

• cAMP 反应元件结合蛋白 (cAMP) 通路及 c-Jun 氨基末端激酶 (JNK) 通路，从而抑制大脑皮质中与增殖相关的靶蛋白合成，如Bcl-2、Bcl-x (L)；
• 以及促进 P75NTR、半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)、caspase-7、Bax 等与凋亡相关靶蛋白过度表达。

这一过程阻碍大脑皮质中神经元的增殖和存活，加快神经元凋亡，影响大脑皮质对疼痛的感知和调控功能。

2.6 离子通道

伤害性信息的传入有赖于初级传入神经纤维上的不同类型的离子通道（包括钾、钠和钙通道）的开放及关闭。

其中电压门控钾离子通道 (Kv) 对神经元兴奋性的影响始于游离神经末梢，通过影响静息电位和动作电位阈值来调节伤害性信号的传递。

在 Kv 家族的各个亚单位中，Kv1.1 和 Kv1.2 在疼痛传递中起重要作用，干扰 Kv1.1 通道的表达会导致Kv1.1 电流减少，兴奋性增高，诱发机械性痛觉过敏。

甲状腺激素水平降低也会抑制神经细胞及非神经细胞中Na+。K+-ATP 酶转运 Na+ 和 K+ 的速率，引起细胞内 K+ 浓度变化。

有研究显示，雌性小鼠甲减模型也出现了机械性痛敏的现象，检查发现甲减小鼠坐骨神经中接受Aδ-纤维传入的神经元兴奋性增加，并且 Kv1.1 的表达明显降低，表明 Kv1.1 可能是引起甲减性疼痛和致敏的潜在靶点。

3. 代谢性因素

临床甲减致痛原因，亦可能由于机体甲状腺激素供给匮乏导致交感神经系统兴奋性受抑，引起病人出现失眠、抑郁、注意力不集中等行为及心理变化而造成。

甲状腺激素是合成红细胞蛋白的必要物质，缺乏甲状腺激素可能会导致下列症状：

• 贫血和疲劳等相关症状
• 机体组织供血供氧不足
• 运动时骨骼肌血液流量减少
• 造成四肢部位疼痛

四、甲减性疼痛的治疗

针对甲减的病因，以补充左旋甲状腺素 (L-T4) 的激素替代疗法为目前主流的治疗方式。

早在1890年，研究者将羊甲状腺移植到患有严重甲减的病人身上或将羊甲状腺提取物注射给甲减病人，从而达到改善甲状腺功能减退病情的目的。

目前，合成 TH 制剂L-T4 依旧是世界上使用最广泛的处方药之一，世界卫生组织将其视为甲状腺功能减退的首选治疗药物。

临床研究表明，愈早外源性补充 TH，对甲减引起的功能障碍和甲减性疼痛的治疗效果会愈好。

尽管激素替代疗法被证明临床有效，但该疗法也存在明显的局限性，例如治疗效果可能会因病人缺乏治疗依从性、剂量不足、吸收不良及耐受性差等因素的影响而降低。

另外，长期 T4 治疗还可能会诱发心血管疾病、骨质疏松及糖尿病等不良反应。